De serie draait om de New Yorkse politieagente Sara "Pez" Pezzini, die op een dag in het bezit komt van een eeuwenoud wapen genaamd de Witchblade. Dit wapen heeft een eigen wil, en bezit bovennatuurlijke krachten. Sara moet nu de Witchblade leren te hanteren om New York te beschermen. Ze krijgt te maken met een groot aantal tegenstanders die de Witchblade voor hun eigen doeleinden willen, zoals de miljonair Kenneth Irons.